結(jié)核仍是威脅人類健康的重要傳染病。耐多藥結(jié)核的出現(xiàn)和流行給結(jié)核病治療和防控帶來巨大挑戰(zhàn)。異煙肼（INH，isoniazid）不僅是臨床治療結(jié)核病的一線藥物，而且是用于結(jié)核潛伏感染預防性治療的主要藥物。然而，臨床的不當用藥和治療不完全以及耐藥菌株的傳播等導致異煙肼耐藥菌的情況比較嚴重。異煙肼耐藥機制復雜，目前已知結(jié)核分枝桿菌基因組中包含的耐藥關(guān)聯(lián)基因超過20個，但是主要的耐藥基因突變主要集中在katG315突變等少數(shù)幾個高頻突變基因型。而其它基因中與耐藥形成關(guān)聯(lián)的突變位點并不十分明確，因此目前用于異煙肼耐藥臨床分子檢測方法的率覆蓋率并不理想。金奇課題組張笑冰、劉立國等應(yīng)用高通量全基因組測序平臺結(jié)合定量藥敏檢測方法，對結(jié)核INH耐藥相關(guān)基因突變與耐藥程度相關(guān)性進行了分析。通過近年來在全國耐藥結(jié)核調(diào)查中收集的來自30個省市自治區(qū)、72個代表區(qū)域分離的188株耐多藥（MDR-TB，同時耐一線抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平）菌株和INH單耐藥菌株所有已知異煙肼耐藥關(guān)聯(lián)基因序列分析，發(fā)現(xiàn)96.8％的異煙肼耐藥株存在18個基因及表達調(diào)控區(qū)的突變。同時，耐藥基因突變分化度高，檢測出的菌株基因突變組合多達102種。本研究不僅對高頻熱點耐藥基因katG315發(fā)生情況進行檢測，并首次報道了多個katG非熱點突變。同時，還發(fā)現(xiàn)katG非熱點突變與inhA或\和ahpC-oxyR突變組合與耐藥程度增加存在相關(guān)性。而多基因聯(lián)合突變與結(jié)核治療失敗與復發(fā)也存在關(guān)聯(lián)。以上發(fā)現(xiàn)拓展了對INH耐藥機制的認識，新發(fā)現(xiàn)的耐藥基因型也為利用分子方法提高臨床耐藥菌株檢測提供了參考。