2023年7月28日，我所錢朝暉團隊和中國科學院生物物理研究所王祥喜團隊合作在Cell Discovery期刊上發(fā)表了題為“Host susceptibility and structural and immunological insight of S proteins of two SARS-CoV-2 closely related bat coronaviruses”的研究論文，對2種2020年在老撾發(fā)現的、與SARS-CoV-2高度同源的蝙蝠冠狀病毒BANAL-20-52和BANAL-20-236 S的潛在宿主范圍、S蛋白的結構以及免疫特征進行了較系統(tǒng)的研究。

新冠病毒被認為起源于蝙蝠冠狀病毒，隨著越來越多的蝙蝠冠狀病毒被不斷發(fā)現，尤其是能利用人ACE2入侵細胞的蝙蝠冠狀病毒種類也不斷增加，它們具有直接或者間接通過中間宿主跨種傳播到人的風險。對蝙蝠冠狀病毒的潛在宿主范圍和跨種傳播機制的研究，有利于判斷這些蝙蝠冠狀病毒是否具有跨種傳播到人和造成大規(guī)模流行的風險，提早預警并采取必要措施以控制潛在相關傳染病的發(fā)生和發(fā)展。

本研究首先發(fā)現BANAL-20-52和BANAL-20-236能夠利用多種蝙蝠和動物的ACE2入侵細胞，且S蛋白493和498位點在決定病毒宿主范圍中發(fā)揮重要作用。其次，通過Cryo-EM技術，首次解析了BANAL病毒S蛋白三聚體的結構，并發(fā)現S蛋白三聚體中RBD在pH5.5均呈“closed”構象，N370位的糖基化修飾像“門栓”，固定所有RBD在“closed”構象。S蛋白370位點的N 糖基化修飾在所有已知的Sarbeco蝙蝠冠狀病毒中都高度保守，但在新冠病毒中發(fā)生了T372A的突變，導致370位點糖基化的丟失。當將BANAL病毒S蛋白進行T372A突變后，其利用不同物種ACE2的感染效率明顯增高，但為什么病毒在進化過程中保留了T372，而不是感染力更高的A372？口糞途徑在蝙蝠冠狀病毒的傳播中起著重要作用，研究發(fā)現A372突變S蛋白在模擬食蟲蝙蝠的胃消化環(huán)境下，對蛋白酶的敏感性顯著升高，很快失去感染活性，而結構緊湊的T372在pH5.5下對蛋白酶消化展現出良好的耐受性，表明在口糞傳播途徑中，更強的穩(wěn)定性和對蛋白酶消化的耐受性是可能導致T372在進化中在所有Sarbeco蝙蝠冠狀病毒被保留的主要原因。此外，還發(fā)現T372A突變對中和血清更加敏感，這可能也是T372在進化中被保留的另外一個重要原因。最后，本研究還發(fā)現接種新冠疫苗者血清能有效中和BANAL病毒的感染。本研究的結果為深入理解冠狀病毒入侵、進化以及免疫原性提供實驗證據。

圖. SARS-CoV-2樣蝙蝠冠狀病毒S蛋白的結構和功能研究

該研究得到國家重點研發(fā)計劃（2020YFA0707600、2022YFE0202600）、國家自然科學基金（31970171、32270174）、北京市自然科學基金（L222009 、5222032）和中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2021-12M-1-038）的資助。我所錢朝暉研究員和中國科學院生物物理研究所王祥喜研究員為文章的共同通訊作者。我所歐秀元副研究員、博士研究生李佩、博士后劉炎以及中國科學院生物物理研究所博士研究生徐葛為文章的共同第一作者。