自新冠疫情爆發(fā)以來，人們一直致力于開發(fā)抗病毒藥物，以阻斷SARS-CoV-2生命周期的不同步驟。其中，開發(fā)能夠抑制病毒刺突蛋白（S）和人類細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）之間相互作用的病毒進入抑制劑被認(rèn)為是一種很有前景的策略。LCB1是一種通過計算機設(shè)計的由56個氨基酸組成的小蛋白，以SARS-CoV-2 S蛋白受體結(jié)合域（RBD）為靶點，具有強大的體外和體內(nèi)抑制活性。然而，SARS-CoV-2變異毒株的出現(xiàn)和快速傳播極大地影響了靶向S蛋白的疫苗和抗病毒藥物的有效性。

2022年10月11日，何玉先教授團隊的吳桐、朱園美等在Frontiers in Microbiology發(fā)表了題為“Resistance profifile and mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 variants to LCB1 inhibitor targeting the spike receptor-binding motif ”的研究論文。在本研究中，研究人員化學(xué)合成了基于肽的LCB1抑制劑，并對SARS-CoV-2變體的耐藥概況和潛在機制進行了表征。研究首先發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2關(guān)注變異株Beta、Gamma和Omicron對LCB1具有高度抗性，而Alpha和Delta對LCB1僅產(chǎn)生輕微抗性。隨后通過生成一組攜帶單一或組合突變的SARS-CoV-2假病毒，發(fā)現(xiàn)RBD中的K417N和N501Y突變在很大程度上決定了幾種VOCs的高抗性表型。此外，本研究還構(gòu)建了85個SARS-CoV-2 RBD自然高頻點突變假病毒，發(fā)現(xiàn)E406Q、K417N和L455F對LCB1產(chǎn)生了高水平抗性。最后，我們發(fā)現(xiàn)抗性突變可以大大削弱LCB1與RBD的結(jié)合親和力，從而阻斷其對RBD與ACE2相互作用的阻斷能力。本研究為理解SARS-CoV-2對LCB1的耐藥性機制提供了重要信息并且可以指導(dǎo)基于LCB1的新型抗病毒藥物的設(shè)計策略，以對抗不同的SARS-CoV-2變體。

該項研究得到中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2021-I2M-1037）、國家自然科學(xué)基金（82002150， 81630061)等項目的支持。何玉先教授為本文的通訊作者，博士研究生吳桐、主管技師朱園美為本文的共同第一作者。