艾滋病是全球范圍內(nèi)嚴重威脅人類健康的重大公共衛(wèi)生問題。由于HIV病毒的高度變異性，截至目前，尚無有效的疫苗問世。多種藥物聯(lián)合使用的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法可以有效抑制HIV復制，從而大大降低了與AIDS相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率以及HIV傳播的風險。但抗病毒治療無法清除病毒儲存庫，一旦停藥，患者體內(nèi)病毒很快反彈，而終身服藥會帶來各種毒副作用和耐藥性等問題。因此，對新型抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的需求變得刻不容緩。單一用藥療法雖可抑制病毒的復制，但病毒極易產(chǎn)生耐藥，所以開展雙功能HIV進入抑制劑的研發(fā)具有重要的現(xiàn)實意義。

2022年5月27日，博士生閆紅霞等在Frontiers in Cellular and Infection Microbiology發(fā)表了題為Design of a Bispecific HIV Entry Inhibitor Targeting the Cell Receptor CD4 and Viral Fusion Protein Gp41的研究論文。該研究從HIV進入環(huán)節(jié)著手，構(gòu)建靶向受體和膜融合位點的強效雙功能進入抑制劑。首先，將靶向HIV-1 gp41 NHR、細胞CD4受體等位點的強效分子（膜融合抑制劑2P23、ibalizumab單鏈抗體）通過融合蛋白形式進行表達，獲得雙功能抑制劑2P23-iMab。通過流式細胞術(shù)驗證了2P23-iMab可通過iMabSC靶向結(jié)合至細胞膜表面CD4受體，并從抑制劑洗脫對其抗病毒活性的影響方面進一步驗證了其活性的保持與結(jié)合至細胞膜表面CD4受體有關(guān)。在雙功能抑制劑抗病毒活性方面，發(fā)現(xiàn)了2P23-iMab對游離病毒感染和HIV-1包膜蛋白介導的細胞-細胞融合具有很強的抑制作用；2P23-iMab對2P23耐藥毒株和T-20耐藥毒株的感染均表現(xiàn)出強有力的抑制活性； 2P23-iMab可有效抑制HIV-2、猴免疫缺陷病毒(SIV)的感染。更重要的是，短肽2P23可有效彌補iMabSC對部分毒株的不完全抑制，組合顯示出更廣譜的抑制作用。

博士研究生閆紅霞為論文的第一作者，何玉先教授為論文的通訊作者。該研究得到了中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程和國家自然科學基金等項目的支持。

                圖. 雙特異性HIV進入抑制劑2P23-iMab的設計