綜合新聞
秦博、侯彭姣等在《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志在線發(fā)表有關新冠病毒主蛋白酶為靶點的共價抑制劑并揭示其抑制機制
2020年初，突如其來的新冠疫情讓全球陷入了恐慌，對全球經濟和公共衛(wèi)生帶來前所未有的挑戰(zhàn)。由于所有的RNA病毒嚴重依賴其自身編碼的蛋白酶，通過將其翻譯的病毒前體蛋白切割成具有生物學活性的蛋白進而發(fā)揮作用。因此，該類酶是藥物研發(fā)的首選靶點。 2022年6月10日，主管技師秦博和在讀博士研究生侯彭姣等在《Acta Pharmaceutica Sinica B》雜志發(fā)表了題為“Acrylamide fragment inhibitors that induce unprecedented conformational distortions in enterovirus 71 3C and SARS-CoV-2 main protease”的研究論文。該研究基于EV71 3Cpro 和SARS-CoV-2 Mpro的相似折疊方式和包含半胱氨酸類酶活性催化中心的共性特點，在中英兩方前期研究的基礎上，篩選并驗證獲得了可以同時靶向 EV71 3Cpro 和 SARS-CoV-2 Mpro 兩種蛋白酶的丙烯酰胺片段，它們通過與蛋白酶活性中心的催化半胱氨酸相互作用，形成共價鍵從而抑制蛋白酶的活性，更有價值的是，通過分析SARS-CoV-2 Mpro 和所有抑制劑復合物在溶液中的聚集形態(tài)發(fā)現(xiàn)，化合物5可以通過破壞SARS-CoV-2 Mpro 的活性二聚體構型而發(fā)揮其抑制作用。為了進一步揭示所有化合物的抑制機制，研究團隊分別解析了化合物2和5與SARS-CoV-2 Mpro復合物的高分辨率晶體結構，該研究有助于進一步基于結構進行片段優(yōu)化，并獲得抑制效果更好的針對SARS-CoV-2 Mpro 靶點的全新共價類藥物，這區(qū)別于目前已經上市的針對同類藥物靶點的非共價類藥物，從而助力于抑制新冠病毒的新藥研發(fā)。 中國醫(yī)學科學院病原生物學研究所崔勝研究員和Imperial College London Pro. Mann為本文通訊作者；崔勝研究團隊主管技師秦博，Imperial College London的Dr. Craven和崔勝研究團隊在讀博士研究生侯彭姣為本文的共同第一作者。本研究得到了中國醫(yī)學科學院醫(yī)學科技創(chuàng)新工程，國家重點研發(fā)專項等項目的資助。 圖. 化合物5通過改變SARS-CoV-2 Mpro 的聚集狀態(tài)而發(fā)揮抑制作用 