病原菌分泌系統(tǒng)能夠特異性地將多種生物大分子轉(zhuǎn)運(yùn)至真核細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用，這使得它可以作為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中藥物遞送系統(tǒng)的一種理想候選。一類彈性注射系統(tǒng)（Contractile Injection Systems）廣泛分布于細(xì)菌和古細(xì)菌中，許多結(jié)構(gòu)如六型分泌系統(tǒng)T6SS及Photorhabdus virulence cassette（PVC）等均屬于此類裝置，它們非常適合于改造成上述藥物遞送的工具。在前期工作中，金奇課題組與合作單位首次報(bào)導(dǎo)了一個(gè)完整PVC復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（Cell, 2019），隨后又鑒定了PVC多個(gè)效應(yīng)蛋白的起效機(jī)制以及裝配模式（Sci. China. Life. Sci., 2021），對(duì)相關(guān)研究積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

在上述基礎(chǔ)上，江峰助理教授等近日在Science Advances發(fā)表了題為N-terminal signal peptides facilitate the engineering of PVC complex as a potent protein delivery system的研究論文，該文鑒定了一類N端信號(hào)肽的功能，借助該類信號(hào)肽能將不同性質(zhì)來源的蛋白質(zhì)導(dǎo)入PVC復(fù)合物中并精確轉(zhuǎn)運(yùn)至真核細(xì)胞內(nèi)，而且成功在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤靶向治療中得到應(yīng)用。本工作中，通過對(duì)效應(yīng)蛋白的序列分析發(fā)現(xiàn)，一段特異性信號(hào)肽編碼在其N端，且在效應(yīng)蛋白裝配入PVC復(fù)合物中發(fā)揮了關(guān)鍵的作用。隨后通過人工設(shè)計(jì)的方法，成功將包括結(jié)核分枝桿菌七型分泌系統(tǒng)T7SS效應(yīng)蛋白在內(nèi)的多個(gè)原核及真核來源蛋白裝載入PVC復(fù)合物內(nèi)筒中，并遞送至真核細(xì)胞中發(fā)揮其生理功能。研究工作還發(fā)現(xiàn)，pvc基因簇中的一個(gè)ATPase家族蛋白Pvc15能識(shí)別上述N端信號(hào)肽并協(xié)助貨物蛋白的裝運(yùn)。最后通過裝載細(xì)胞致死因子，該PVC裝置被成功應(yīng)用于荷瘤小鼠的精準(zhǔn)治療實(shí)驗(yàn)，顯著抑制了小鼠體內(nèi)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。本研究不僅鑒定了一類N端信號(hào)肽的作用機(jī)理，揭示了它們?cè)?/SPAN>PVC復(fù)合物貨物裝載過程中的關(guān)鍵功能，還成功將此裝置應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)治療領(lǐng)域的研究。這些工作為后續(xù)深入研究PVC相關(guān)結(jié)構(gòu)的改造利用奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

圖1. PVC復(fù)合物N端信號(hào)肽的功能鑒定及應(yīng)用

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所江峰、申嘉瑋及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院程稼萱為該文章的共同第一作者，江峰助理教授和金奇教授為共同通訊作者。