cGAS 是細(xì)胞內(nèi)重要的模式識(shí)別受體，其作為胞質(zhì) DNA 感受器來(lái)結(jié)合 DNA 并從 ATP 和 GTP 處產(chǎn)生 cGAMP 第二信使，cGAMP作為第二信使, 與STING結(jié)合, 觸發(fā)干擾素調(diào)節(jié)因子3 （interferon regulatory factor 3, IRF-3）的激活, IRF-3導(dǎo)致Ⅰ型干擾素的轉(zhuǎn)錄。

科學(xué)家們一直認(rèn)為cGAS本身只定位在細(xì)胞質(zhì)中。然而，近期的研究已表明，這種蛋白實(shí)際上優(yōu)先存在于細(xì)胞核中。目前對(duì)于cGAS核質(zhì)穿梭機(jī)制及其決定cGAS定位的因素的科學(xué)研究仍然不是十分確定。郭斐課題組在2019年Science Signaling上發(fā)表了題為PKR-dependent cytosolic cGAS foci are necessary for intracellular DNA sensing的論文，研究發(fā)現(xiàn)cGAS可以與應(yīng)激顆粒重要蛋白G3BP1相互作用，促進(jìn)cGAS與DNA的結(jié)合以及誘發(fā)干擾素。該工作首次發(fā)現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)中應(yīng)激顆粒的形成對(duì)于cGAS識(shí)別外源DNA誘發(fā)干擾素的重要性，表明cGAS識(shí)別外源DNA需要在細(xì)胞質(zhì)應(yīng)激顆粒中完成。

在最近的這篇論文中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)了外源DNA的存在可以誘導(dǎo)cGAS從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞質(zhì)中。外源DNA（ISD）刺激或者DNA病毒（VACV）感染，都可以將內(nèi)源表達(dá)的cGAS誘發(fā)至細(xì)胞質(zhì)中。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)cGAS的出核是依賴于CRM1蛋白，cGAS與CRM1具有相互作用，CRM1抑制劑LMB可以抑制cGAS的出核，從而抑制外源DNA誘發(fā)的天然免疫。隨后，課題組成員通過(guò)生物信息學(xué)分析，課題組鑒定發(fā)現(xiàn)了cGAS的出核信號(hào)序列（¹⁶⁹LEKLKL¹⁷⁴），這一段序列在各個(gè)物種之間非常保守。突變這一段序列，cGAS的出核能力顯著下降，同時(shí)突變體沒(méi)有影響cGAS本身的酶活性，但是對(duì)于其識(shí)別胞質(zhì)中的外源DNA誘發(fā)天然免疫的作用明顯受到影響。

本研究論文顯示cGAS在細(xì)胞內(nèi)的定位會(huì)影響其對(duì)天然免疫的激活，說(shuō)明cGAS細(xì)胞定位與其識(shí)別DNA誘發(fā)天然免疫功能密切相關(guān)。確定cGAS的出核信號(hào)序列及其出核機(jī)制，可以更加全面的了解cGAS的相關(guān)信息，對(duì)于加深cGAS激活天然免疫的機(jī)制有一定的幫助，能對(duì)天然免疫理解的更加透徹，為提高機(jī)體的天然免疫提供有效的信息。研究得到中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程和國(guó)家自然科學(xué)基金的資助。

cGAS出核信號(hào)及其功能示意圖