截至到2020年7月30日，COVID-19的全球大流行已造成1655萬人感染，累計(jì)死亡病例超過65萬人，對全球公共衛(wèi)生安全和經(jīng)濟(jì)造成了前所未有的威脅。天然免疫反應(yīng)在抵抗病毒入侵中發(fā)揮重要作用，因此病毒逃逸宿主天然免疫被認(rèn)為是其重要的致病機(jī)理之一，但目前有關(guān)2019新型冠狀病毒天然免疫逃逸的機(jī)理還不清楚，闡明該機(jī)制對于病毒致病機(jī)理的認(rèn)識及臨床使用干擾素治療具有重要的意義。

2019新型冠狀病毒暴發(fā)初期王健偉課題組快速開展了新型冠狀病毒與天然免疫相互調(diào)控的研究。首先與仙臺病毒感染和poly（I:C）刺激相比，發(fā)現(xiàn)2019新型冠狀病毒感染誘導(dǎo)I型干擾素產(chǎn)生的延遲，并且I型干擾素能夠顯著抑制病毒感染，提示病毒對于I型干擾素比較敏感，可能存在抑制干擾素產(chǎn)生及其下游反應(yīng)的機(jī)制。接著，利用IFN啟動子激活實(shí)驗(yàn)篩選了23個2019新型冠狀病毒編碼蛋白對于IFN產(chǎn)生的影響，發(fā)現(xiàn)病毒的NSP1，NSP3，NSP12，NSP13，NSP14和ORF6等多個蛋白能夠抑制I型干擾素的產(chǎn)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ORF6通過抑制IRF3進(jìn)入細(xì)胞核進(jìn)而抑制干擾素的產(chǎn)生。產(chǎn)生的IFN分泌到細(xì)胞外，與受體結(jié)合作用于自身或周圍細(xì)胞，激活Jak-STAT1信號通路，誘導(dǎo)干擾素刺激因子的表達(dá)，抵抗病毒。篩選發(fā)現(xiàn)ORF6也顯著抑制干擾素下游信號通路，其通過抑制STAT1進(jìn)入細(xì)胞核而抑制干擾素下游信號通路，ORF6的C末端是其抑制干擾素反應(yīng)的重要區(qū)域。綜上，該研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2對IFN預(yù)處理敏感，提示感染早期使用IFN治療可能是針對新冠肺炎治療的一種選擇。該研究也初步闡明了SARS-CoV-2感染與宿主天然免疫之間的相互作用，為2019新型冠狀病毒發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識提供了依據(jù)。我所雷曉波研究員、董曉婧博士和碩士研究生馬睿憶為本文共同第一作者，王健偉研究員為通訊作者，相子春研究員和北京大學(xué)周卓副研究員為共同通訊作者。本研究工作得到國家科技重大專項(xiàng)、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的資助。

圖1. SARS-CoV-2編碼蛋白對于仙臺病毒介導(dǎo)的IFNβ啟動子激活的影響

圖2. ORF6通過C末端抑制STAT1進(jìn)入細(xì)胞核