DNA識(shí)別受體環(huán)鳥甘酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP (cGAMP) synthase, cGAS）可以識(shí)別外源DNA以及RNA:DNA雜合鏈，從而催化產(chǎn)生第二信使環(huán)鳥甘酸-腺苷酸（cyclic GMP-AMP,cGAMP），產(chǎn)生的cGAMP結(jié)合并激活STING，隨之招募激活TBK1-IRF3，最終導(dǎo)致干擾素和免疫因子的產(chǎn)生。外源DNA進(jìn)入細(xì)胞后在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)會(huì)形成一個(gè)募集了cGAS的顆粒狀結(jié)構(gòu)（foci），但是這種foci的組成以及在cGAS識(shí)別外源DNA誘發(fā)干擾素的生理學(xué)過(guò)程中發(fā)揮的作用還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)探索。

郭斐課題組與王健偉課題組合作在Science Signaling雜志在線發(fā)表了題為PKR-dependent cytosolic cGAS foci are necessary for intracellular DNA sensing的論文，研究發(fā)現(xiàn)cGAS可以與應(yīng)激顆粒重要蛋白G3BP1相互作用，當(dāng)敲除了G3BP1后，cGAS與DNA的結(jié)合以及誘發(fā)干擾素的能力也受損。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在RNA識(shí)別過(guò)程中發(fā)揮重要作用的蛋白分子PKR也可以與cGAS相互作用，并且這種相互作用對(duì)于cGAS與DNA形成G3BP1相關(guān)的顆粒具有重要意義。該工作首次闡釋了cGAS與外源DNA在胞質(zhì)內(nèi)形成的顆粒的主要組成部分，并且表明了這種顆粒的形成對(duì)于cGAS識(shí)別外源DNA誘發(fā)干擾素的重要性，對(duì)于調(diào)控天然免疫提供了理論基礎(chǔ)。此研究同時(shí)表明DNA誘導(dǎo)的天然免疫產(chǎn)生可以被空間位阻所控制，對(duì)于阻止機(jī)體識(shí)別異常產(chǎn)生的自身DNA誘發(fā)自身免疫具有重要的理論指導(dǎo)意義。文章發(fā)表后，也被當(dāng)期“Science”雜志的“This Week in Science”選為推薦文章。

圖注：外源DNA刺激可以誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)形成包含有G3BP1，cGAS和DNA的應(yīng)激顆粒樣結(jié)構(gòu)

以上研究工作得到了國(guó)家科技重大專項(xiàng)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程等項(xiàng)目的資助。