HIV感染宿主細(xì)胞是由其表面的包膜糖蛋白復(fù)合物介導(dǎo)，gp120亞基負(fù)責(zé)病毒與細(xì)胞受體CD4和輔助受體CCR5/CXCR4結(jié)合，而gp41亞基則誘導(dǎo)病毒膜與細(xì)胞膜的融合過程?，F(xiàn)有的理論認(rèn)為，gp41分子內(nèi)部通過劇烈的構(gòu)象變化，導(dǎo)致其N端和C端序列折疊成六聚體螺旋結(jié)構(gòu)（6-HB），從而拉近病毒和細(xì)胞并產(chǎn)生大量能量驅(qū)動(dòng)膜融合反應(yīng)的進(jìn)行。然而，目前尚無(wú)完整的gp41蛋白結(jié)構(gòu)信息，對(duì)其所介導(dǎo)的膜融合機(jī)制也不甚清楚。何玉先課題組近年來(lái)一直致力于gp41結(jié)構(gòu)與功能以及膜融合抑制劑的研究與開發(fā)，并取得系列前期成果。在該研究中，首先意外地發(fā)現(xiàn)多肽藥物T20可以顯著破壞gp41的N端螺旋結(jié)構(gòu)；進(jìn)一步通過截短多肽確認(rèn)該效應(yīng)是由T20的C末端色氨酸富集基序（TRM）所介導(dǎo)。采用重疊序列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TRM可以作用于N端螺旋的疏水深口袋區(qū)，合成的僅含8個(gè)氨基酸TRM殘基的短肽能夠以劑量效應(yīng)方式破壞N螺旋。研究還發(fā)現(xiàn)，TRM序列可以替代經(jīng)典抗病毒模板多肽C34的口袋結(jié)合區(qū)（PBD）序列，導(dǎo)致的突變體能夠保持與靶序列的高親和能力以及強(qiáng)效的抗病毒活性。因此，該研究不但對(duì)T20等膜融合抑制劑的抗病毒機(jī)制提出了一個(gè)全新的作用模式，而且對(duì)了解gp41的分子結(jié)構(gòu)及功能關(guān)系提供了重要的信息。但需要指出的是，由于研究結(jié)果對(duì)本領(lǐng)域現(xiàn)有的認(rèn)識(shí)具有明顯的挑戰(zhàn)，該課題組目前仍在開展大量的后續(xù)實(shí)驗(yàn)工作，以期進(jìn)一步證實(shí)所提出的概念。論文以“The Tryptophan-Rich Motif of HIV-1 Gp41 Can Interact with the N-Terminal Deep Pocket Site: New Insights into the Structure and Function of Gp41 and Its Inhibitors”為題在線發(fā)表于JVirol雜志。課題得到國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目和院校醫(yī)學(xué)創(chuàng)新工程項(xiàng)目的支持。