結(jié)核病（TB）是由結(jié)核分枝桿菌引起的嚴(yán)重感染性疾病，是全球十大死因之一。近年來(lái)，隨著多重耐藥結(jié)核菌感染病例的增多，為結(jié)核病的防治工作帶來(lái)前所未有的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)和設(shè)計(jì)新型抗結(jié)核藥物迫在眉睫。結(jié)核分枝桿菌甲硫氨酸tRNA合成酶（MtMetRs）作為細(xì)胞內(nèi)高度保守蛋白酶家族，參與到生物遺傳信息翻譯過(guò)程中，負(fù)責(zé)將氨基酸轉(zhuǎn)移到對(duì)應(yīng)的tRNA上，是確保細(xì)胞內(nèi)遺傳信息忠實(shí)翻譯的酶，其參與了翻譯的起始和翻譯的延伸。因此，多年來(lái)MtMetRs一直是國(guó)際學(xué)術(shù)界和工業(yè)界關(guān)注的設(shè)計(jì)抗結(jié)核新藥的熱門(mén)靶點(diǎn)分子之一。然而，近二十年來(lái)，結(jié)核分枝桿菌甲硫氨酸tRNA合成酶（MtMetRs）的結(jié)構(gòu)始終空白，這與其重組蛋白制備和結(jié)晶困難有關(guān)。

崔勝課題組經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)4年的不懈努力，嘗試了不同重組質(zhì)粒進(jìn)行重組蛋白表達(dá)篩選和晶體篩選。突破了MtMetRS重組蛋白制備和結(jié)晶難題。通過(guò)生化實(shí)驗(yàn)首次闡明了MtMetRS的酶促動(dòng)力學(xué)反應(yīng)，成功解析了MtMetRS的無(wú)配體晶體結(jié)構(gòu)和結(jié)合中間產(chǎn)物Met-AMP的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)（MtMetRS:Met-AMP）。通過(guò)結(jié)構(gòu)的分析比對(duì)，發(fā)現(xiàn)MtMetRS的無(wú)配體晶體結(jié)構(gòu)顯示前所未有的無(wú)活性狀態(tài)的構(gòu)象。因此推測(cè)MtMetRS采用誘導(dǎo)-契合（Induced Fit）的分子機(jī)制激活MtMetRS的活化狀態(tài)（圖）。該研究結(jié)果為基于結(jié)構(gòu)的理性設(shè)計(jì)抑制劑提供了精確模型和科學(xué)依據(jù)，也從結(jié)構(gòu)和生化層面解釋了結(jié)核分枝桿菌緩慢生長(zhǎng)的原因。