恩夫韋肽（T20）是目前唯一臨床應(yīng)用的HIV膜融合抑制劑，但該藥極易產(chǎn)生耐藥性，研發(fā)新一代阻斷病毒融合過(guò)程的艾滋病治療藥物成為當(dāng)前的熱。HIV融合蛋白gp41所具有的疏水深穴（deep hydrophobic pocket）在序列和結(jié)構(gòu)上高度保守，一直被認(rèn)為是理想的藥物靶點(diǎn)，但針對(duì)該靶點(diǎn)的高效抑制劑卻少有報(bào)道。何玉先課題組根據(jù)gp41結(jié)構(gòu)與功能的新發(fā)現(xiàn)，設(shè)計(jì)了多個(gè)以疏水深穴為靶向的抗病毒短肽（FASEB J，2013；AIDS，2015）。該文通過(guò)采用突變分析，發(fā)現(xiàn)位于N端和C端螺旋區(qū)的兩個(gè)點(diǎn)突變（E49K和N126K）不但介導(dǎo)短肽抑制劑的高度耐藥，而且對(duì)恩夫韋肽和臨床試驗(yàn)中的西夫韋肽（SFT）亦產(chǎn)生交叉耐藥。隨后基于病毒學(xué)、分子生物學(xué)和生物物理的實(shí)驗(yàn)觀察，提出了HIV膜融合抑制劑耐藥產(chǎn)生的三個(gè)機(jī)制：（1）靶點(diǎn)結(jié)合能力的下降；（2）病毒自身六螺旋穩(wěn)定性的增加；（3）包膜蛋白的功能受損。該研究對(duì)gp41的結(jié)構(gòu)與功能以及新型病毒融合抑制劑的設(shè)計(jì)都具有重要的科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。