轉(zhuǎn)座子（transposons）是一類可移動的核酸重復(fù)序列元件，在人類基因組中約占比40% 。LINE-1（Long interspersed element type 1）是人類基因組中唯一具有自主轉(zhuǎn)座能力的轉(zhuǎn)座子，LINE-1在人基因組中有近500,000個拷貝，約占基因組總量的17%，此外它還可以協(xié)助不具有自主轉(zhuǎn)座能力的轉(zhuǎn)座子SINEs（Short interspersed elements）進(jìn)行轉(zhuǎn)座，這些轉(zhuǎn)座的發(fā)生影響基因組中其他基因的表達(dá)或調(diào)控，為基因組損傷和遺傳突變提供了更多可能性。因此，宿主進(jìn)化出了一系列嚴(yán)密的監(jiān)控機(jī)制，來防止LINE-1的異常活躍。

一系列的抗病毒宿主限制因子對于LINE-1的逆轉(zhuǎn)座有重要的調(diào)控作用，例如APOBEC3，SAMHD1，MOV10，ZAP，RNASEL，TREX1等利用不同的機(jī)制抑制LINE-1逆轉(zhuǎn)座活性。宿主限制因子Mx（myxovirus resistance protein）家族是受干擾素誘導(dǎo)調(diào)節(jié)的ISGs，包括MxA和MxB兩類成員。MxA抑制病毒研究起始較早，包括influenza A virus，vesicular stomatitis virus，LaCrosse virus和hepatitis B virus等，近些年研究相繼發(fā)現(xiàn)了MxB可以抑制HIV-1、HSV-1，HCV等病毒復(fù)制，并將其抗病毒機(jī)制進(jìn)行了更深入的研究。

MxB不僅可被干擾素誘導(dǎo)表達(dá)，在多種細(xì)胞中也存在一定量的基礎(chǔ)表達(dá)。本研究首先通過構(gòu)建穩(wěn)定過表達(dá)或敲除內(nèi)源MxB的HeLa細(xì)胞系，檢測CMV-L1-neoRT報告系統(tǒng)和內(nèi)源LINE-1的mRNA以及蛋白質(zhì)水平，確認(rèn)了MxB對于LINE-1的調(diào)控作用。并且，MxB能夠明顯下調(diào)LINE-1逆轉(zhuǎn)座所引起的基因組損傷。通過免疫熒光共聚焦顯微鏡，發(fā)現(xiàn)當(dāng)穩(wěn)定過表達(dá)MxB時，細(xì)胞核內(nèi)的LINE-1 RNP基本不可見；通常情況下，MxB定位于細(xì)胞核膜區(qū)域, 但當(dāng)過表達(dá)CMV-L1-neo^RT報告系統(tǒng)或ORF1p時，會在細(xì)胞質(zhì)中出現(xiàn)MxB和LINE-1 RNP的復(fù)合聚集物。此聚集物與應(yīng)激顆粒的標(biāo)志物G3BP1和TIA1出現(xiàn)共定位。進(jìn)一步利用siRNA敲低G3BP1或TIA1后，MxB抑制LINE-1的能力受到明顯影響。這也是首次通過LINE-1的活性調(diào)控，將MxB的生理功能與應(yīng)急顆粒進(jìn)行了關(guān)聯(lián)。

研究成果發(fā)表在《PLOS Genetics》雜志，題目“MxB inhibits long interspersed element type 1 retrotransposition”。我所黃羽博士、許豐雯副研究員為論文的共同第一作者，郭斐研究員和梁臣研究員為論文的共同通訊作者。該研究得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程，國家重點研發(fā)計劃，國家自然科學(xué)基金等項目的支持。

圖.  MxB抑制LINE-1逆轉(zhuǎn)座子