呼吸道共生微生物構(gòu)建了抵御病原體的第一道物理屏障，參與調(diào)節(jié)呼吸道局部免疫微環(huán)境。呼吸道微生物組成在疾病狀態(tài)下會發(fā)生顯著變化，且與流感病毒等的易感性以及與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者氣道和腸道微生物組成發(fā)生顯著變化，是否呼吸道微生物組成及其動態(tài)變化能夠作為臨床結(jié)局的生物標(biāo)識尚缺乏數(shù)據(jù)依據(jù)。

該研究基于LOTUS China（Lopinavir Trial for Suppression of SARS-Cov-2 in China，注冊號：ChiCTR2000029308）研究隊列的192名COVID-19患者(總死亡率為22.1%)，在其入院第1、3、5、7天等連續(xù)采集口咽拭子樣本，共獲得588份口咽樣本，以95名健康成人樣本為對照進(jìn)行了宏轉(zhuǎn)錄組測序，以探究上呼吸道微生物組與COVID-19之間的關(guān)聯(lián)。

在COVID-19和健康對照中，上呼吸道微生物群落主要由鏈球菌、韋榮菌和其他已知的口咽共生微生物構(gòu)成，菌群組成在COVID-19與健康對照間存在顯著差異（p<0.001），新冠患者的韋榮菌、放線菌、羅斯氏菌的豐度更高，而鏈球菌、嗜血桿菌等則在對照中豐度更高。同時，我們發(fā)現(xiàn)死亡患者在入院時和死亡前其口咽微生物組成與康復(fù)患者及健康對照有顯著性差異，且差異的程度隨入院時間逐漸變大，提示上呼吸道微生物組成與新冠病毒感染及臨床結(jié)局存在顯著關(guān)聯(lián)。

對死亡和康復(fù)病例微生物組組成差異分析結(jié)果表明，鏈球菌是差異最顯著的微生物（屬水平）其與臨床結(jié)局相關(guān)。年齡、入院時疾病嚴(yán)重程度和鏈球菌豐度可以有效預(yù)測病人的臨床結(jié)局（AUC=0.877）?？祻?fù)病人的鏈球菌在入院期間保持穩(wěn)定，其穩(wěn)定性顯著高于死亡組，而副溶血鏈球菌（S. parasanguinis）與預(yù)后顯著相關(guān) (Log-rank test, p=0.01)，是潛在的不良預(yù)后的微生物標(biāo)識。死亡病例中高豐度的腸球菌和念珠菌提示存在的繼發(fā)感染也是不良預(yù)后的因素。

《American Journal of Respiratory and Critical Care Medicin》雜志在同期發(fā)表美國賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院Ronald G. Collman和John E. McGinniss教授的評述文章，題為“The Upper Airway Microbiome and Lung Injury in COVID-19”。該評述認(rèn)為“這項復(fù)雜的研究豐富了人們對病毒-細(xì)菌關(guān)系的理解,有助于指導(dǎo)未來因果關(guān)系的探索，擴(kuò)展了對COVID-19肺損傷后繼發(fā)細(xì)菌感染導(dǎo)致死亡的范式的認(rèn)識，微生物組介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可能在肺部疾病的治療中發(fā)揮重要的作用”。

該研究聯(lián)合中國科學(xué)院北京基因組研究所(國家生物信息中心)李明錕團(tuán)隊、中日友好醫(yī)院呼吸中心曹彬教授團(tuán)隊、 北京大學(xué)黃巖誼團(tuán)隊及清華大學(xué)王建斌團(tuán)隊共同完成。我所任麗麗研究員為本文第一作者。研究得到了國家傳染病防控科技重大專項、國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程，國家重點研發(fā)計劃，北京市科委等項目的資助。(文章題為 “Dynamics of the Upper Respiratory Tract Microbiota and its Association with Mortality in COVID-19”，鏈接: https://www.atsjournals.org/doi/pdf/10.1164/rccm.202103-0814OC)。

實驗流程圖